Cette mini-série est la suite de Zodiaque, saga de l'été 2004 sur TF1.
Après la première saison de Zodiaque, Esther s'est exilée à New York où elle est devenue consultante en astrologie auprès du FBI. Elle vit avec Quentin, son fils adoptif. Mathias Rousseau, alias le Zodiaque, qu'on avait laissé pour mort, criblé de balles, a passé six mois dans le coma.
Deux ans après, en juillet 2006, Esther revient à Aix-en-Provence pour témoigner au procès de Mathias, son frère jumeau qui a terrorisé la région sous le nom de Zodiaque. Ce retour lance à nouveau une vague de meurtres. En secret, Antoine Keller fait sortir Mathias Rousseau de prison pour voir qui est le Maître du Zodiaque.
La nouvelle intrigue mêle deux familles : la famille Saint-André, décimée par le zodiaque en 2004 et la famille Daguerre, riche famille suisse, fondatrice d'un institut d'éducation.
